北京医院李琳：提高脑转移疗效、延缓耐药发生是ROS1靶向药物的共同目标

来源：环球网

【环球网报道 记者 姚倩】肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在临床上，ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI抑制剂）为ROS1阳性初治和复发非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方案，但患者仍然存在着诸多未被满足的治疗需求。近日，北京医院肿瘤内科主任李琳教授在接受环球网记者采访时提出，在我国，多数的ROS1 TKI抑制剂为链状结构，其系统疗效相似，初治患者中位无进展生存期（mPFS）均在20个月内，仍有待进一步提高。ROS1患者仍面临着两大生存挑战：一是脑转移发生率高，二是治疗耐药复发。如何提高脑转移疗效、延缓耐药发生是ROS1靶向药物的共同目标。

受访者供图

据国家癌症中心发布的《2022年中国癌症发病率和死亡率》显示，2022年我国肺癌新发病例人数高达106.06万例，肺癌死亡病例人数高达73.33万例。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，约占所有肺癌的80%～85%。而ROS1融合作为NSCLC罕见驱动基因突变之一，在中国NSCLC患者中发生率为1.5%～2.61%。

尽管比例较低，但由于我国NSCLC患者基数庞大，ROS1阳性患者的绝对数量不容忽视。ROS1阳性NSCLC患者具有鲜明的临床特征：常见于年轻、腺癌患者，中位年龄56岁，女性居多，且绝大部分无吸烟史。

这些患者在社会和家庭中往往承担着重要角色，因此对治疗的需求尤为迫切。然而，ROS1阳性患者的治疗却面临着脑转移和耐药两大难题。李琳教授表示，一直以来，ROS1患者脑转移发生率高且预后差，约40%的患者初诊时已发生脑转，而在Ⅳ期基线不伴脑转患者中，约50%会在24个月内发生脑转移；即便接受了现有的一线治疗，仍有63% ROS1患者会发生脑转移。一旦发生脑转移，患者生存期将显著缩短。

她提到，尽管已有多种链状ROS1 TKI抑制剂用于治疗 ROS1阳性NSCLC的治疗，然而对于初治且伴有脑转移的患者，目前药物仍无法兼顾颅内和全身疗效。与此同时，传统的ROS1 TKI抑制剂易发生ROS1耐药突变，患者复发后尚无有效治疗方案，ROS1患者的治疗困境亟待破局。

近年来，随着对ROS1融合及靶向治疗研究的深入，新一代ROS1 TKI抑制剂瑞普替尼为ROS1阳性NSCLC治疗带来了治疗突破。

据李琳教授介绍，与现有的链状ROS1 TKI抑制剂作用机制不同，瑞普替尼为紧凑的三维大环结构，有助于延缓及克服ROS1耐药突变。在ROS1 TKI经治且伴有G2032R耐药突变患者中，瑞普替尼ORR可达59%。此外，瑞普替尼分子量小，兼顾全身和颅内疗效，在基线伴有脑转移患者中，mPFS长达35.7个月；在基线伴有可测量脑转移患者中，颅内客观缓解率（icORR）达89%，为ROS1阳性NSCLC脑转移患者带来显著生存获益。